Obesity와 T2DM (Type 2 Diabetes mellitus)는 전 세계적으로 증가하고 있습니다. 이러한 질환의 중심에는 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) 그리고 Glucagon (GCG) 호르몬이 있습니다. GLP-1RAs (GLP-1 receptor agonists)는 강력한 insulin secretion과 식욕 억제를 통해 pharmacological treatment를 혁신해 왔으며, 이는 GLP-1R을 GIP 및 GCG receptors (GIPR 및 GCGR)과 결합하여 targeting하는 전력의 개발을 이끌었습니다. 그러나 이러한 pathway들은 therapeutic paradox를 드러냅니다. GLP-1과 GIP가 insulin secretion을 촉진하는 반면, GCG signaling은 glucose 및 지방 대사에 상반된 효과를 나타내기 때문입니다. 여기서 우리는 이러한 호르몬들의 떠오르는 잠재력과 장기적인 신경학적 영향과 관련된 해결되지 않은 위험 요소를 조명합니다.
Obesity 및 T2DM background
비만과 T2DM은 전 세계적으로 epidemic 수준에 도달했습니다. 거의 20억 명의 개인이 임상적으로 비만이며 5억 명 이상이 T2DM을 앓고 있습니다. 이러한 상태는 대사 조절의 공통된 결함으로 인해 밀접하게 연관되어 있으며 빈번하게 발생합니다. 과도한 지방 축적은 만성적인 저강도 염증을 촉진하고 간 및 근육과 같은 인슐린 민감 조직에 lipid intermediates의 축적을 유발합니다. 이러한 metabolites는 insulin receptor signaling을 방해하여 점진적으로 인슐린 민감성을 낮추고 보상적 hyperinsulinemia를 유도합니다. 인슐린 저항성이 악화됨에 따라 glucose uptake가 비효율적으로 변하며, 이는 만성적인 고혈당증과 T2DM의 발병으로 이어집니다. 결과적으로 비만과 T2DM은 환자를 심혈관, 신장 및 신경학적 합병증에 취약하게 만듭니다.
GLP-1/GIP/GCG Signaling
 Figure 1. Overview of the CREB-dependent GLP-1R/GIPR/GCGR pathways.
| GCG와 Insulin은 각각 췌장의 α 및 β cells에서 생성되며, 대사 항상성을 유지하기 위해 반대 작용을 합니다. Insulin은 세포의 glucose uptake를 촉진하여 혈당을 낮추는 동시에 지방세포의 lipogenesis를 유도하고 GCG 분비를 억제합니다. 반대로 GCG는 (GCGR 활성화를 통해) lipolysis와 glycogen의 glucose 분해를 자극하여 혈당 수치를 높입니다. 이러한 상호 균형을 보완하기위해 GLP-1과 GIP는 식후 glucose에 반응하여 분비되는 장 유래 incretin 호르몬으로서 작용합니다. Glucose는 먼저 β cell에서 Ca2+ influx를 유발하여 insulin 분비를 시작합니다. 그 후 GLP-1이 intracellular cAMP를 증가시키고 Ca2+ channel activity를 연장하여, glucose 수치가 높을 때만 insulin 배출을 증폭시킵니다. 이 "volume cotrol" 메커니즘은 GLP-1RAs가 T2DM 치료의 cornerstone이 된 이유를 설명합니다. glucose가 insulin 분비의 일차적인 "on-switch" 역할을 유지하기 때문입니다. β cell signaling 외에도 GLP-1은 CNS (central nervous system) pathway를 통해 식욕을 감소시키는데, 이는 GABAergic 및 glutamatergic neurons의 Ca2+-dependent regulation과 관련이 있을 수 있으나 그 메커니즘은 아직 부분적으로만 정의되어 있습니다. 반면 GIP는 역설적인 작용을 보입니다. GLP-1과 마찬가지로 β cells에서 insulin 생성 및 방출을 자극하는 동시에, α cells에서 GCG 분비를 촉진합니다. 이러한 이중 활동으로 인해 최종적인 대사 결과는 예측하기 어렵습니다. GLP-1R, GIPR, GCGR의 광범위한 분포와 insulin/GCG 분비, 지질 및 glucose metabolism, 식욕을 조절하는 유전자를 조절하는 능력은 이들을 전신 대사 항상성에 필수적인 요소로 만듭니다. 이들은 intracellular cAMP 수준을 높이고 PKA-CREB pathway를 활성화하여 대사를 조절하는 G-protein-coupled receptors입니다. 따라서 이 세 receptor의 균형 잡힌 활동이 필수적이며, 이 pathway들의 therapeutic modulation은 비만 및 T2DM 약물 개발의 중심 초점이 되었습니다. |
Fine-tuning of GLP-1R/GIPR/GCGR
 Figure 2. Agonism versus inhibition across the GLP-1R/GIPR/GCGR axis | 임상적으로 GLP-1RAs는 T2DM에서 강력한 효능을 입증했습니다. Semaglutide와 같은 약물은 혈당 조절에서 현저한 개선을 보였으며, 이는 후속적인 dual 및 triple receptor agonism 전략의 토대가 되었습니다. 실제로 40주간의 치료는 당뇨병 범위의 HbA1c (Long-term glycemic marker) 수치를 정상 범위 미만으로 낮췄습니다. 혈당 조절 외에도 임상 시험에서는 지속적으로 체중의 현저한 감소를 확인했습니다. 이러한 체중 감량 효과 덕분에 고용량 평가가 이루어졌으며, Semaglutide는 68주 만에 약 14%의 체중 감량을 유도하여 비만 관리용으로 승인받았습니다. 경구용 GLP-1RA인 Orforglipron 또한 주사제인 Semaglutide와 유사한 임상 결과를 얻었습니다. 나아가 GLP-1R/GIPR 또는 GLP-1R/GIPR/GCGR을 동시에 targeting하는 agonist들은 체중 감소에서 훨씬 더 큰 결과를 달성했습니다. FDA 승인을 받은 Tirzepatide를 통한 dual agonism은 72주 만에 -20%의 체중 감소를 보였습니다. Triple agonist인 Retatrutidesms 임상 시험에서 48주 이내에 -24%의 체중 감소를 기록했습니다. 이러한 치료법들은 poly-agonism이 더 짧은 시간 안에 더 큰 체중 감량을 달성할 수 있음을 보여줍니다. Poly-agonism의 성공에도 불구하고, GIPR 및 GCGR의 inhibition이 metabolic benefits를 줄 수 있다는 데이터는 이러한 단순한 'agonism' 패러다임에 도전하고 있습니다. GIPR antagonist인 AMG-133은 비만 환자에서 12주 만에 약 16%라는 놀라운 weight loss를 유도했으며, 비만 쥐와 영장류 모델에서도 유사한 효과를 보였습니다. 이는 GIPR-deficient mice가 diet-induced obesity에 저항성을 보였던 초기 연구와, GIPR antagonism인 AT-7687을 GLP-1RA와 병용했을 때 각각의 단독 치료보다 영장류에서 더 뛰어난 성과를 냈던 결과와 일치합니다. GCGR에서도 유사한 역설이 나타납니다. Retatrutide를 통한 triple agonism에서 GCGR activation이 HbA1c 수치를 현저히 낮춘 반면, LGD-6972를 사용한 GCGR-specific antagonism 또한 인간의 공복 혈당을 유의미하게 낮췄습니다. 일관되게 GCGR이 결핍된 쥐는 음식 섭취 감소, glucose tolerance 개선 및 내인성 GLP-1 수치 상승을 보입니다. |
Receptor agonism 또는 inhibition을 포함하는 clinical strategies 전반에 걸쳐, adverse effects는 주로 nausea, vomiting 및 diarrhea로 나타나며, 이는 therapeutic design 과정에서 receptor modulation이 얼마나 복잡한지를 강조합니다. 이러한 결과들은 adverse effects를 최소화하면서 therapeutic benefits를 극대화할 수 있는 GLP-1R, GIPR, GCGR의 optimal activity를 정의하는 것이 key challenge라는 점을 시사합니다. GLP-1R agonism이 glucose와 body weight 조절에 확실히 긍정적인 영향을 미치는 것과 달리, GIPR과 GCGR의 기여도는 더 미묘하고 context-dependent하기 때문에, 다양한 tissue에 걸친 receptor interaction을 해결하기 위한 지속적인 연구가 필요합니다. |
Impacts in the CNS
Figure 3. GLP-1R/GIPR/GCGR signaling in neuroprotection. Superscript R.M and H indicates receptor expression evidenced in rats, mice and humans, respectively.
이러한 수용체들은 대사적 역할 외에도 neurons, astrocytes, microglia 등 CNS cells에서 발현되어 신경 염증, 상화 스트레스 및 세포 생존을 조절합니다. Receptor activation은 cAMP-dependent pathways (PKA/CREB, MAPK/ERK, Epac)를 통해 항염증, 항산화 및 생존 촉진 반응을 지원합니다. 이러한 호르몬에 의한 anti-apoptotic signaling은 Bcl-2 및 Bcl-xL의 상향 조절과 BAD, p53, FOXO1/FOXO3의 억제를 포함하며, NF-kB pathway 억제는 만성적인 neuroinflammation을 제한합니다. 이러한 메커니즘은 전반적으로 neuroprotection을 촉진합니다. 알츠하이머 및 파킨슨병 모델에서 GLP-1R 및 GIPR agonists는 microglial activation을 줄이고 synaptic plasticity를 회복시켜 cognitive 및 motor performance를 향상시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 발견은 임상으로도 이어져 Exenatide, Liraglutide, Semaglutide와 같은 GLP-1RAs가 현재 신경퇴행성 질환에 대한 임상 시험에서 평가되고 있습니다.
그러나 이러한 benefits 뒤에는 해결되지 않은 우려가 있으며, 최근의 임상 관찰은 이러한 불확실성을 강조합니다. 162,253명의 환자를 대상으로 한 cohort study에서 GLP-1RA 치료는 psychiatric disorders 위험을 98% 증가시키는 것과 관련이 있었습니다. 구체적으로 Major Depression 위험 195% 증가, Anxiety 위험 108% 증가, Suicidal behavior 위험 106% 증가가 보고되었습니다. 메커니즘은 아직 불분명하지만, 특히 더 강력한 dual 및 triple agonists가 임상에 도입됨에 따라 장기적인 CNS 영향에 대한 정밀한 mapping이 시급합니다. 연구가 가속화됨에 따라 수용체들이 CNS cell types 간에 어떻게 상호작용하는지, 뇌에 최적이고 안전한 활성 균형은 무엇인지 등 핵심 질문들이 여전히 남아 있습니다. 이러한 격차를 해소하려면 수용체별 기여도를 분석할 수 있는 모델이 필요할 것입니다.
Tools for research
InvivoGen의 HEK-blueTM GLP-1R, GIPR, glucagon reporter cells는 CREB-inducible SEAP readout을 통해 receptor activation을 정량화할 수 있는 robust systems를 제공합니다. 각 cell line은 특정 human receptor를 발현하여 정확한 cellular signaling 평가를 가능하게 합니다. 이러한 도구를 보완하기 위해 GLP-1, GIP, glucagon, semaglutide, tirzepatide, retatrutide 및 orforglipron을 포함한 당사의 bioactive molecules는 HEK-BlueTM cells을 사용하여 functionally validated되었습니다. 이들은 연구에서 GLP-1/GIP/GCG axis를 조사하기 위한 integrated platform을 제공합니다.
| Product | Description | Cat. Code |
| HEK-Blue™ GIP Cells | GIP Incretin Reporter HEK 293 Cells - GIP Bioassay | hkb-gip |
| HEK-Blue™ GLP-1 Cells | GLP-1 Incretin Reporter HEK 293 Cells - GLP-1 Bioassay | hkb-glp1 |
| HEK-Blue™ Glucagon Cells | Glucagon Incretin-related Reporter HEK 293 Cells - Glucagon Bioassay | hkb-gcg |
| GLP-1 (7-36) | GLP-1 (7-36) amide - GLP-1R Ligand - Sterile | hlc-glp1 |
| GIP (1-42) | GIP (1-42) - GIPR Ligand - Sterile | hlc-gip |
| Glucagon (1-29) | Glucagon (1-29) - GCGR Ligand - Sterile | hlc-gcg |
| Semaglutide | Semaglutide - GLP-1R Ligand - Sterile | hlc-sema |
| Retatrutide | Retatrutide - Triple GLP-1R / GIPR / GCGR Ligand - Sterile | hlc-reta |
| Tirzepatide | Tirzepatide - Dual GLP-1R / GIPR Ligand - Sterile | hlc-tirz |
| Orforglipron | Orforglipron - Oral GLP-1R Ligand - Sterile | hlc-orfo |
#InvivoGen #다윈바이오 #GLP-1 #GIP #ovesity #T2DM #비만 #당뇨 #Semaglutide #Retatrutide #Tirzepatide #Orforglipron
[학술 문의] T. 031-728-3236 E. technical@dawinbio.com
Obesity와 T2DM (Type 2 Diabetes mellitus)는 전 세계적으로 증가하고 있습니다. 이러한 질환의 중심에는 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) 그리고 Glucagon (GCG) 호르몬이 있습니다. GLP-1RAs (GLP-1 receptor agonists)는 강력한 insulin secretion과 식욕 억제를 통해 pharmacological treatment를 혁신해 왔으며, 이는 GLP-1R을 GIP 및 GCG receptors (GIPR 및 GCGR)과 결합하여 targeting하는 전력의 개발을 이끌었습니다. 그러나 이러한 pathway들은 therapeutic paradox를 드러냅니다. GLP-1과 GIP가 insulin secretion을 촉진하는 반면, GCG signaling은 glucose 및 지방 대사에 상반된 효과를 나타내기 때문입니다. 여기서 우리는 이러한 호르몬들의 떠오르는 잠재력과 장기적인 신경학적 영향과 관련된 해결되지 않은 위험 요소를 조명합니다.
Obesity 및 T2DM background
비만과 T2DM은 전 세계적으로 epidemic 수준에 도달했습니다. 거의 20억 명의 개인이 임상적으로 비만이며 5억 명 이상이 T2DM을 앓고 있습니다. 이러한 상태는 대사 조절의 공통된 결함으로 인해 밀접하게 연관되어 있으며 빈번하게 발생합니다. 과도한 지방 축적은 만성적인 저강도 염증을 촉진하고 간 및 근육과 같은 인슐린 민감 조직에 lipid intermediates의 축적을 유발합니다. 이러한 metabolites는 insulin receptor signaling을 방해하여 점진적으로 인슐린 민감성을 낮추고 보상적 hyperinsulinemia를 유도합니다. 인슐린 저항성이 악화됨에 따라 glucose uptake가 비효율적으로 변하며, 이는 만성적인 고혈당증과 T2DM의 발병으로 이어집니다. 결과적으로 비만과 T2DM은 환자를 심혈관, 신장 및 신경학적 합병증에 취약하게 만듭니다.
GLP-1/GIP/GCG Signaling
GCG와 Insulin은 각각 췌장의 α 및 β cells에서 생성되며, 대사 항상성을 유지하기 위해 반대 작용을 합니다. Insulin은 세포의 glucose uptake를 촉진하여 혈당을 낮추는 동시에 지방세포의 lipogenesis를 유도하고 GCG 분비를 억제합니다. 반대로 GCG는 (GCGR 활성화를 통해) lipolysis와 glycogen의 glucose 분해를 자극하여 혈당 수치를 높입니다.
이러한 상호 균형을 보완하기위해 GLP-1과 GIP는 식후 glucose에 반응하여 분비되는 장 유래 incretin 호르몬으로서 작용합니다. Glucose는 먼저 β cell에서 Ca2+ influx를 유발하여 insulin 분비를 시작합니다. 그 후 GLP-1이 intracellular cAMP를 증가시키고 Ca2+ channel activity를 연장하여, glucose 수치가 높을 때만 insulin 배출을 증폭시킵니다. 이 "volume cotrol" 메커니즘은 GLP-1RAs가 T2DM 치료의 cornerstone이 된 이유를 설명합니다. glucose가 insulin 분비의 일차적인 "on-switch" 역할을 유지하기 때문입니다. β cell signaling 외에도 GLP-1은 CNS (central nervous system) pathway를 통해 식욕을 감소시키는데, 이는 GABAergic 및 glutamatergic neurons의 Ca2+-dependent regulation과 관련이 있을 수 있으나 그 메커니즘은 아직 부분적으로만 정의되어 있습니다. 반면 GIP는 역설적인 작용을 보입니다. GLP-1과 마찬가지로 β cells에서 insulin 생성 및 방출을 자극하는 동시에, α cells에서 GCG 분비를 촉진합니다. 이러한 이중 활동으로 인해 최종적인 대사 결과는 예측하기 어렵습니다.
GLP-1R, GIPR, GCGR의 광범위한 분포와 insulin/GCG 분비, 지질 및 glucose metabolism, 식욕을 조절하는 유전자를 조절하는 능력은 이들을 전신 대사 항상성에 필수적인 요소로 만듭니다. 이들은 intracellular cAMP 수준을 높이고 PKA-CREB pathway를 활성화하여 대사를 조절하는 G-protein-coupled receptors입니다. 따라서 이 세 receptor의 균형 잡힌 활동이 필수적이며, 이 pathway들의 therapeutic modulation은 비만 및 T2DM 약물 개발의 중심 초점이 되었습니다.
Fine-tuning of GLP-1R/GIPR/GCGR
임상적으로 GLP-1RAs는 T2DM에서 강력한 효능을 입증했습니다. Semaglutide와 같은 약물은 혈당 조절에서 현저한 개선을 보였으며, 이는 후속적인 dual 및 triple receptor agonism 전략의 토대가 되었습니다. 실제로 40주간의 치료는 당뇨병 범위의 HbA1c (Long-term glycemic marker) 수치를 정상 범위 미만으로 낮췄습니다. 혈당 조절 외에도 임상 시험에서는 지속적으로 체중의 현저한 감소를 확인했습니다. 이러한 체중 감량 효과 덕분에 고용량 평가가 이루어졌으며, Semaglutide는 68주 만에 약 14%의 체중 감량을 유도하여 비만 관리용으로 승인받았습니다. 경구용 GLP-1RA인 Orforglipron 또한 주사제인 Semaglutide와 유사한 임상 결과를 얻었습니다.
나아가 GLP-1R/GIPR 또는 GLP-1R/GIPR/GCGR을 동시에 targeting하는 agonist들은 체중 감소에서 훨씬 더 큰 결과를 달성했습니다. FDA 승인을 받은 Tirzepatide를 통한 dual agonism은 72주 만에 -20%의 체중 감소를 보였습니다. Triple agonist인 Retatrutidesms 임상 시험에서 48주 이내에 -24%의 체중 감소를 기록했습니다. 이러한 치료법들은 poly-agonism이 더 짧은 시간 안에 더 큰 체중 감량을 달성할 수 있음을 보여줍니다.
Poly-agonism의 성공에도 불구하고, GIPR 및 GCGR의 inhibition이 metabolic benefits를 줄 수 있다는 데이터는 이러한 단순한 'agonism' 패러다임에 도전하고 있습니다. GIPR antagonist인 AMG-133은 비만 환자에서 12주 만에 약 16%라는 놀라운 weight loss를 유도했으며, 비만 쥐와 영장류 모델에서도 유사한 효과를 보였습니다. 이는 GIPR-deficient mice가 diet-induced obesity에 저항성을 보였던 초기 연구와, GIPR antagonism인 AT-7687을 GLP-1RA와 병용했을 때 각각의 단독 치료보다 영장류에서 더 뛰어난 성과를 냈던 결과와 일치합니다. GCGR에서도 유사한 역설이 나타납니다. Retatrutide를 통한 triple agonism에서 GCGR activation이 HbA1c 수치를 현저히 낮춘 반면, LGD-6972를 사용한 GCGR-specific antagonism 또한 인간의 공복 혈당을 유의미하게 낮췄습니다. 일관되게 GCGR이 결핍된 쥐는 음식 섭취 감소, glucose tolerance 개선 및 내인성 GLP-1 수치 상승을 보입니다.
Impacts in the CNS
Figure 3. GLP-1R/GIPR/GCGR signaling in neuroprotection. Superscript R.M and H indicates receptor expression evidenced in rats, mice and humans, respectively.
이러한 수용체들은 대사적 역할 외에도 neurons, astrocytes, microglia 등 CNS cells에서 발현되어 신경 염증, 상화 스트레스 및 세포 생존을 조절합니다. Receptor activation은 cAMP-dependent pathways (PKA/CREB, MAPK/ERK, Epac)를 통해 항염증, 항산화 및 생존 촉진 반응을 지원합니다. 이러한 호르몬에 의한 anti-apoptotic signaling은 Bcl-2 및 Bcl-xL의 상향 조절과 BAD, p53, FOXO1/FOXO3의 억제를 포함하며, NF-kB pathway 억제는 만성적인 neuroinflammation을 제한합니다. 이러한 메커니즘은 전반적으로 neuroprotection을 촉진합니다. 알츠하이머 및 파킨슨병 모델에서 GLP-1R 및 GIPR agonists는 microglial activation을 줄이고 synaptic plasticity를 회복시켜 cognitive 및 motor performance를 향상시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 발견은 임상으로도 이어져 Exenatide, Liraglutide, Semaglutide와 같은 GLP-1RAs가 현재 신경퇴행성 질환에 대한 임상 시험에서 평가되고 있습니다.
그러나 이러한 benefits 뒤에는 해결되지 않은 우려가 있으며, 최근의 임상 관찰은 이러한 불확실성을 강조합니다. 162,253명의 환자를 대상으로 한 cohort study에서 GLP-1RA 치료는 psychiatric disorders 위험을 98% 증가시키는 것과 관련이 있었습니다. 구체적으로 Major Depression 위험 195% 증가, Anxiety 위험 108% 증가, Suicidal behavior 위험 106% 증가가 보고되었습니다. 메커니즘은 아직 불분명하지만, 특히 더 강력한 dual 및 triple agonists가 임상에 도입됨에 따라 장기적인 CNS 영향에 대한 정밀한 mapping이 시급합니다. 연구가 가속화됨에 따라 수용체들이 CNS cell types 간에 어떻게 상호작용하는지, 뇌에 최적이고 안전한 활성 균형은 무엇인지 등 핵심 질문들이 여전히 남아 있습니다. 이러한 격차를 해소하려면 수용체별 기여도를 분석할 수 있는 모델이 필요할 것입니다.
Tools for research
InvivoGen의 HEK-blueTM GLP-1R, GIPR, glucagon reporter cells는 CREB-inducible SEAP readout을 통해 receptor activation을 정량화할 수 있는 robust systems를 제공합니다. 각 cell line은 특정 human receptor를 발현하여 정확한 cellular signaling 평가를 가능하게 합니다. 이러한 도구를 보완하기 위해 GLP-1, GIP, glucagon, semaglutide, tirzepatide, retatrutide 및 orforglipron을 포함한 당사의 bioactive molecules는 HEK-BlueTM cells을 사용하여 functionally validated되었습니다. 이들은 연구에서 GLP-1/GIP/GCG axis를 조사하기 위한 integrated platform을 제공합니다.
#InvivoGen #다윈바이오 #GLP-1 #GIP #ovesity #T2DM #비만 #당뇨 #Semaglutide #Retatrutide #Tirzepatide #Orforglipron
[학술 문의] T. 031-728-3236 E. technical@dawinbio.com