BAFF (B cell activating factor) 및 APRIL (A Proliferation-Inducing Ligand) Cytokines은 B Cell 생존과 Antibody 생성의 중추적인 조절자입니다. 그러나 이들의 Dysregulation은 Autoimmunity와 Hematological Cancer를 유발할 수 있습니다. 여기서는 이 Cytokine Signaling Axis가 면역 매개 염증성 질환을 형성하는 방식을 논의합니다. 또한 Malignant Cell의 Proliferation을 지원하는 역할을 개요하고, 전형적인 B Cell 생물학 이외의 새롭게 떠오르는 기능들을 강조합니다.
BAFF/APRIL signaling in B cells
BAFF (TNFSF13B, BLyS)와 APRIL (TNFSF13)은 광범위한 Cell Type에서 기원합니다. 잘 알려진 면역 세포(예: B 및 T Cell, Macrophage)에 의한 생성 외에도, 두 Cytokine은 비면역 세포(예: Osteoclast, Epithelial Cell, Adipocyte)에서도 방출됩니다. 이 Cytokine들은 세 가지 Receptor인 BAFF-R (B cell Activating Factor Receptor), TACI (Transmembrane Activator and CAML Interactor), BCMA (B cell Maturation Antigen)를 통해 생물학적 효과를 발휘하며, 이들의 발현, 결합 친화력 및 하위 신호 전달이 B Cell 반응을 형성합니다 (그림 1).
 그림 1. The BAFF/APRIL signaling pathways in B cells |
BAFF-R은 주로 Non-canonical NF-κB2 Pathway를 활성화합니다. Resting Cell에서 TRAF3/2/cIAP1/2 복합체는 지속적으로 NIK을 분해합니다. BAFF가 결합하면 이 복합체를 리다이렉션하여 NIK 대신 TRAF3를 분해하게 함으로써 NIK을 안정화시키고, IKK1 의존적인 p52/RelB 전사 인자의 가공 및 조립을 가능하게 합니다. 이 Signaling Cascade는 B Cell의 생존과 성숙을 지원합니다. BAFF-R은 또한 PI3 Kinases, ERK1/2 MAP Kinases, 그리고 Canonical NF-κB1 Pathway를 활성화할 수 있으나, 이러한 경로들은 상대적으로 덜 설명되어 있습니다.
TACI는 주로 Canonical NF-κB1 및 JNK/MAP Kinases Pathway를 통해 신호를 보냅니다. 리간드 결합은 TRAF2/5/6 모집을 유도하여 IKK2 의존적인 p50/p65 및 AP1 전사 인자의 가공과 조립을 가능하게 합니다. 이 Cascade는 B Cell 활성화, 증식 및 Immunoglobulin (Ig) Class Switching으로 이어집니다.
BCMA는 Canonical NF-κB1 및 MAP Kinases Pathway를 우선적으로 활성화합니다. 리간드 결합은 TRAF1/2/3 모집을 유도하여 p50/p65 조립과 ERK1/2, JNK, p38 MAP Kinases 활성화를 가능하게 합니다. 이러한 경로들은 Plasma Cell 생존 기전과 지속적인 Antibody 분비를 강화합니다.
From homeostasis to pathology
Homeostatic 조건에서 BAFF와 APRIL은 안정적인 B Cell Proliferation을 유지하고 Ab 생성을 지원합니다. 유전적 결함이나 치료적 차단으로 인한 신호 손상은 B-lymphopenia, 불충분한 Ab 생성(Hypogammaglobulinemia), 또는 두 가지 모두의 실패인 공통 가변성 면역결핍증(CVID)과 같은 면역결핍증과 관련이 있습니다 (그림 2A).
 그림 2. The BAFF/APRIL signaling in A) health and disease, and B) therapeutic targeting |
반대로, 종종 만성 염증에 의해 유도되는 과도한 BAFF/APRIL Signaling은 비정상적인 B Cell 활성화, 연장된 생존, 그리고 조절되지 않는 Ab 생성을 촉진합니다. 이 지속적인 Signaling은 조절되지 않을 경우 Autoimmune 및 Inflammatory Diseases를 유발하는 자가 반응성 B Cell을 유지시킵니다. Systemic Lupus Erythematosus (SLE)에서 자가 반응성 B Cell은 Immune Complex를 생성하여 국소적인 조직 염증을 유도합니다. Primary Sjögren’s Syndrome (pSS)에서 상승된 BAFF 및 APRIL 수준은 침샘 내에 Ectopic Germinal Center 형성을 유도하며, 이는 국소 자가 반응성 B Cell에 의해 점진적으로 파괴됩니다. Rheumatoid Arthritis (RA)에서 BAFF에 의한 B Cell 활성화는 활막 염증을 심화시켜 연골 침식과 관절 변형에 기여합니다. IgA Nephropathy (IgAN)는 과도한 APRIL Signaling이 비정상적으로 당화된 IgA1 및 면역 복합체 생성을 유도하여 만성적인 사구체 염증을 일으키는 자가면역 유사 신장 질환을 나타냅니다 (그림 2A).
Oncologic 환경에서 Malignant B Cell은 생존을 위해 BAFF/APRIL Pathway를 이용합니다. Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)에서 종양 B Cell은 BAFF-R, TACI, BCMA Signaling에 의존하여 Apoptosis에 저항하고 림프 조직 내에서 생존합니다. Multiple Myeloma (MM)에서 APRIL/BCMA Signaling은 NF-κB 및 MAP Kinases Pathway를 활성화하여 Plasma Cell의 증식, 생존 및 Drug Resistance를 촉진합니다. 유사한 메커니즘이 DLBCL, FL, MCL, MZL에도 기여합니다 (그림 2A).
종합하면, 이러한 장애들은 조절되지 않은 BAFF/APRIL Signaling이 B Cell Compartment를 면역 보호에서 만성 염증 또는 악성 확장으로 어떻게 전환시키는지를 보여줍니다.
이러한 치료 양상들은 범위와 선택성 면에서 다르지만, 자가 반응성 및 악성 B Cell Proliferation을 지원하는 ligand-receptor signals의 균형을 재조정함으로써 B Cell Homeostasis를 복구한다는 기전적 목표를 공유합니다. 남아있는 과제로는 BAFF 대 APRIL 우세 질환 상태의 정의, 예측 Biomarker 식별, 보호 면역을 유지하면서 병리적 신호를 억제하는 정교한 접근법의 개선 등이 있습니다.
Beyond B cells: expanding the BAFF/APRIL horizon
전통적으로 B Cell 생물학과 연결되어 왔으나, BAFF와 APRIL은 비면역 세포에도 작용합니다. 실제로 BAFF-R, TACI, BCMA는 Adipocyte, Osteoclast, 장 상피세포에서도 발현되며, 이는 조직 커뮤니케이션에서의 더 넓은 역할을 시사합니다. 지방 조직에서 BAFF Signaling은 Macrophage 침윤과 염증성 Cytokine 방출을 촉진하는 반면, BAFF와 APRIL 모두 Adipocyte Signaling을 통해 식이 유도 체중 증가와 에너지 균형에 영향을 미칩니다. 장 상피 및 골 환경에서 과도한 APRIL 활성은 점막 염증과 Osteoclast 활성화를 강화함으로써 염증성 장 질환(IBD) 및 골다공증과 관련이 있습니다.
종합적으로, 이러한 발견들은 BAFF/APRIL Axis를 Immunometabolism과 조직 Homeostasis의 인터페이스에 위치시킵니다. 이 확장된 생물학은 비림프 조직에서 BAFF 및 APRIL 수용체 특이적 신호 전달을 분석하는 것의 중요성을 강조합니다. 이러한 통찰력은 IMIDs 및 혈액암을 넘어 대사 및 골 질환과 같은 분야로 치료 전략을 넓힐 수 있습니다.
Therapeutic targeting
BAFF/APRIL Signaling의 치료적 조절은 B Cell IMIDs 및 악성 종양 관리의 중심이 되었습니다 (그림 2B).
BAFF-neutralizing Abs는 상승된 BAFF가 자가 반응성 Transitional 및 Naïve B Cell을 유지하는 상태에 적합합니다. BAFF 의존적 생존 신호를 줄임으로써, 이 제제들은 Memory Plasma Cell은 보존하면서 B Cell의 Apoptosis에 기여합니다.
APRIL-neutralizing Abs는 조절 장애가 있는 IgA 생물학에 의해 유발되는 질환을 타겟으로 합니다. APRIL은 IgA Class Switching과 점막 Plasma Cell 확장을 촉진하므로, 이를 억제하면 IgAN에서 비정상적인 IgA1 합성 및 면역 복합체 형성을 줄일 수 있습니다.
TACI-Fc Fusion Proteins는 BAFF와 APRIL의 이중 차단을 가능하게 하여 특정 항체보다 더 넓은 억제력을 제공합니다. 이 제제들은 두 ligands를 모두 중화하고 Naïve, Transitional, Plasma Cell 구획에서의 하위 생존 신호를 감소시켜, 두 Cytokine 모두 병리에 기여하는 질환에 유용합니다.
BAFF-R–targeting Abs는 Plasma Cell에 영향을 주지 않으면서 BAFF 의존적 B Cell Subsets를 제거하여, Humoral Immunity를 유지하면서 자가 반응성 또는 염증성 증식을 줄이는 집중된 전략을 제공합니다.
Anti-BCMA-CD3 Bispecific Abs는 T Cell에 의한 악성 Plasma Cell의 효율적인 Lysis를 유도합니다.
Tools for research
InvivoGen의 HEK-Blue™ BAFF-R, TACI, BCMA Reporter Cell Lines는 NF-κB/AP-1에 의해 유도되는 SEAP Readout을 통해 Receptor 활성화를 정량화할 수 있는 신뢰할 수 있는 시스템을 제공합니다. 각 Cell Line은 특정 인간 Receptor를 발현하여 세포 반응에 대한 정밀한 평가를 가능하게 합니다.
이러한 도구들을 보완하기 위해, 당사의 포유류 세포 유래 Recombinant Human Bioactive BAFF 및 APRIL은 천연 Glycosylation 상태와 실제 3D Structure를 보존하고 있으며, 각 Lot는 HEK-Blue™ Cell을 사용하여 유효성이 검증되었습니다. 또한, 메커니즘 연구를 지원하기 위해 BAFF, APRIL, BCMA/CD3를 타겟으로 하는 Antibody도 공급하고 있습니다.
#invivogen #다윈바이오 #BAFF #APRIL #autoimmunity #blood cancer
[학술문의] T. 031-728-3236 E. technical@dawinbio.com
BAFF (B cell activating factor) 및 APRIL (A Proliferation-Inducing Ligand) Cytokines은 B Cell 생존과 Antibody 생성의 중추적인 조절자입니다. 그러나 이들의 Dysregulation은 Autoimmunity와 Hematological Cancer를 유발할 수 있습니다. 여기서는 이 Cytokine Signaling Axis가 면역 매개 염증성 질환을 형성하는 방식을 논의합니다. 또한 Malignant Cell의 Proliferation을 지원하는 역할을 개요하고, 전형적인 B Cell 생물학 이외의 새롭게 떠오르는 기능들을 강조합니다.
BAFF/APRIL signaling in B cells
BAFF (TNFSF13B, BLyS)와 APRIL (TNFSF13)은 광범위한 Cell Type에서 기원합니다. 잘 알려진 면역 세포(예: B 및 T Cell, Macrophage)에 의한 생성 외에도, 두 Cytokine은 비면역 세포(예: Osteoclast, Epithelial Cell, Adipocyte)에서도 방출됩니다. 이 Cytokine들은 세 가지 Receptor인 BAFF-R (B cell Activating Factor Receptor), TACI (Transmembrane Activator and CAML Interactor), BCMA (B cell Maturation Antigen)를 통해 생물학적 효과를 발휘하며, 이들의 발현, 결합 친화력 및 하위 신호 전달이 B Cell 반응을 형성합니다 (그림 1).
그림 1. The BAFF/APRIL signaling pathways in B cells
BAFF-R은 주로 Non-canonical NF-κB2 Pathway를 활성화합니다. Resting Cell에서 TRAF3/2/cIAP1/2 복합체는 지속적으로 NIK을 분해합니다. BAFF가 결합하면 이 복합체를 리다이렉션하여 NIK 대신 TRAF3를 분해하게 함으로써 NIK을 안정화시키고, IKK1 의존적인 p52/RelB 전사 인자의 가공 및 조립을 가능하게 합니다. 이 Signaling Cascade는 B Cell의 생존과 성숙을 지원합니다. BAFF-R은 또한 PI3 Kinases, ERK1/2 MAP Kinases, 그리고 Canonical NF-κB1 Pathway를 활성화할 수 있으나, 이러한 경로들은 상대적으로 덜 설명되어 있습니다.
TACI는 주로 Canonical NF-κB1 및 JNK/MAP Kinases Pathway를 통해 신호를 보냅니다. 리간드 결합은 TRAF2/5/6 모집을 유도하여 IKK2 의존적인 p50/p65 및 AP1 전사 인자의 가공과 조립을 가능하게 합니다. 이 Cascade는 B Cell 활성화, 증식 및 Immunoglobulin (Ig) Class Switching으로 이어집니다.
BCMA는 Canonical NF-κB1 및 MAP Kinases Pathway를 우선적으로 활성화합니다. 리간드 결합은 TRAF1/2/3 모집을 유도하여 p50/p65 조립과 ERK1/2, JNK, p38 MAP Kinases 활성화를 가능하게 합니다. 이러한 경로들은 Plasma Cell 생존 기전과 지속적인 Antibody 분비를 강화합니다.
From homeostasis to pathology
Homeostatic 조건에서 BAFF와 APRIL은 안정적인 B Cell Proliferation을 유지하고 Ab 생성을 지원합니다. 유전적 결함이나 치료적 차단으로 인한 신호 손상은 B-lymphopenia, 불충분한 Ab 생성(Hypogammaglobulinemia), 또는 두 가지 모두의 실패인 공통 가변성 면역결핍증(CVID)과 같은 면역결핍증과 관련이 있습니다 (그림 2A).
반대로, 종종 만성 염증에 의해 유도되는 과도한 BAFF/APRIL Signaling은 비정상적인 B Cell 활성화, 연장된 생존, 그리고 조절되지 않는 Ab 생성을 촉진합니다. 이 지속적인 Signaling은 조절되지 않을 경우 Autoimmune 및 Inflammatory Diseases를 유발하는 자가 반응성 B Cell을 유지시킵니다. Systemic Lupus Erythematosus (SLE)에서 자가 반응성 B Cell은 Immune Complex를 생성하여 국소적인 조직 염증을 유도합니다. Primary Sjögren’s Syndrome (pSS)에서 상승된 BAFF 및 APRIL 수준은 침샘 내에 Ectopic Germinal Center 형성을 유도하며, 이는 국소 자가 반응성 B Cell에 의해 점진적으로 파괴됩니다. Rheumatoid Arthritis (RA)에서 BAFF에 의한 B Cell 활성화는 활막 염증을 심화시켜 연골 침식과 관절 변형에 기여합니다. IgA Nephropathy (IgAN)는 과도한 APRIL Signaling이 비정상적으로 당화된 IgA1 및 면역 복합체 생성을 유도하여 만성적인 사구체 염증을 일으키는 자가면역 유사 신장 질환을 나타냅니다 (그림 2A).
Oncologic 환경에서 Malignant B Cell은 생존을 위해 BAFF/APRIL Pathway를 이용합니다. Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)에서 종양 B Cell은 BAFF-R, TACI, BCMA Signaling에 의존하여 Apoptosis에 저항하고 림프 조직 내에서 생존합니다. Multiple Myeloma (MM)에서 APRIL/BCMA Signaling은 NF-κB 및 MAP Kinases Pathway를 활성화하여 Plasma Cell의 증식, 생존 및 Drug Resistance를 촉진합니다. 유사한 메커니즘이 DLBCL, FL, MCL, MZL에도 기여합니다 (그림 2A).
종합하면, 이러한 장애들은 조절되지 않은 BAFF/APRIL Signaling이 B Cell Compartment를 면역 보호에서 만성 염증 또는 악성 확장으로 어떻게 전환시키는지를 보여줍니다.
이러한 치료 양상들은 범위와 선택성 면에서 다르지만, 자가 반응성 및 악성 B Cell Proliferation을 지원하는 ligand-receptor signals의 균형을 재조정함으로써 B Cell Homeostasis를 복구한다는 기전적 목표를 공유합니다. 남아있는 과제로는 BAFF 대 APRIL 우세 질환 상태의 정의, 예측 Biomarker 식별, 보호 면역을 유지하면서 병리적 신호를 억제하는 정교한 접근법의 개선 등이 있습니다.
Beyond B cells: expanding the BAFF/APRIL horizon
전통적으로 B Cell 생물학과 연결되어 왔으나, BAFF와 APRIL은 비면역 세포에도 작용합니다. 실제로 BAFF-R, TACI, BCMA는 Adipocyte, Osteoclast, 장 상피세포에서도 발현되며, 이는 조직 커뮤니케이션에서의 더 넓은 역할을 시사합니다. 지방 조직에서 BAFF Signaling은 Macrophage 침윤과 염증성 Cytokine 방출을 촉진하는 반면, BAFF와 APRIL 모두 Adipocyte Signaling을 통해 식이 유도 체중 증가와 에너지 균형에 영향을 미칩니다. 장 상피 및 골 환경에서 과도한 APRIL 활성은 점막 염증과 Osteoclast 활성화를 강화함으로써 염증성 장 질환(IBD) 및 골다공증과 관련이 있습니다.
종합적으로, 이러한 발견들은 BAFF/APRIL Axis를 Immunometabolism과 조직 Homeostasis의 인터페이스에 위치시킵니다. 이 확장된 생물학은 비림프 조직에서 BAFF 및 APRIL 수용체 특이적 신호 전달을 분석하는 것의 중요성을 강조합니다. 이러한 통찰력은 IMIDs 및 혈액암을 넘어 대사 및 골 질환과 같은 분야로 치료 전략을 넓힐 수 있습니다.
Therapeutic targeting
BAFF/APRIL Signaling의 치료적 조절은 B Cell IMIDs 및 악성 종양 관리의 중심이 되었습니다 (그림 2B).
BAFF-neutralizing Abs는 상승된 BAFF가 자가 반응성 Transitional 및 Naïve B Cell을 유지하는 상태에 적합합니다. BAFF 의존적 생존 신호를 줄임으로써, 이 제제들은 Memory Plasma Cell은 보존하면서 B Cell의 Apoptosis에 기여합니다.
APRIL-neutralizing Abs는 조절 장애가 있는 IgA 생물학에 의해 유발되는 질환을 타겟으로 합니다. APRIL은 IgA Class Switching과 점막 Plasma Cell 확장을 촉진하므로, 이를 억제하면 IgAN에서 비정상적인 IgA1 합성 및 면역 복합체 형성을 줄일 수 있습니다.
TACI-Fc Fusion Proteins는 BAFF와 APRIL의 이중 차단을 가능하게 하여 특정 항체보다 더 넓은 억제력을 제공합니다. 이 제제들은 두 ligands를 모두 중화하고 Naïve, Transitional, Plasma Cell 구획에서의 하위 생존 신호를 감소시켜, 두 Cytokine 모두 병리에 기여하는 질환에 유용합니다.
BAFF-R–targeting Abs는 Plasma Cell에 영향을 주지 않으면서 BAFF 의존적 B Cell Subsets를 제거하여, Humoral Immunity를 유지하면서 자가 반응성 또는 염증성 증식을 줄이는 집중된 전략을 제공합니다.
Anti-BCMA-CD3 Bispecific Abs는 T Cell에 의한 악성 Plasma Cell의 효율적인 Lysis를 유도합니다.
Tools for research
InvivoGen의 HEK-Blue™ BAFF-R, TACI, BCMA Reporter Cell Lines는 NF-κB/AP-1에 의해 유도되는 SEAP Readout을 통해 Receptor 활성화를 정량화할 수 있는 신뢰할 수 있는 시스템을 제공합니다. 각 Cell Line은 특정 인간 Receptor를 발현하여 세포 반응에 대한 정밀한 평가를 가능하게 합니다.
이러한 도구들을 보완하기 위해, 당사의 포유류 세포 유래 Recombinant Human Bioactive BAFF 및 APRIL은 천연 Glycosylation 상태와 실제 3D Structure를 보존하고 있으며, 각 Lot는 HEK-Blue™ Cell을 사용하여 유효성이 검증되었습니다. 또한, 메커니즘 연구를 지원하기 위해 BAFF, APRIL, BCMA/CD3를 타겟으로 하는 Antibody도 공급하고 있습니다.
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[학술문의] T. 031-728-3236 E. technical@dawinbio.com